Genes MODY y diabetes
tipo 2 de desarrollo temprano
Como está aumentando la
incidencia de diabetes 2 en población joven, es importante saber si los genes
MODY contribuyen al desarrollo temprano de diabetes tipo 2. Para responder a
esta interrogante se estudió a 23 familias de diabéticos de inicio en edades muy
tempranas, con 3 o más individuos afectados, además de 18 familias con diabetes
tipo 2 y obesidad en 58% de los casos. Se analizaron los genes conocidos,
HNF-1a, HNF-4a, IPF-1, HNF-1b y NEUROD-1 y se hizo un análisis de exones y
regiones de unión exón-intrón. Lo que se observó con mayor frecuencia fue una
heterocigosis en el HNF-1a exón 6 (P379H) que codifica para el dominio de
transactivación de la proteína, y un polimorfismo HNF-1a (P394P, IVS6nt+27C),
HNF-4a (A58A), IPF-1 (L54L) en un alto porcentaje de los pacientes que hicieron
diabetes tipo 2. En la gran mayoría de ellos se presentó el cuadro en la etapa
puberal inicial, con rango entre 12 y 38 años. Siempre tuvieron cetoacidosis
diabética en el momento del diagnóstico: así debutaron y a los 12 años de
evolución no tenían complicaciones microvasculares, ya que no es la misma
población de diabetes MODY, sino una población de familias que iniciaban
diabetes tipo 2 en forma precoz.
Para probar lo
anterior, se transfectó el gen mutado HNF-1a (P379H) a células de cultivo (HeLa
y RINm5f) y se demostró que así disminuía la actividad de transactivación del
promotor de insulina en 25,9 y 35,7% respectivamente; además, se observó que no
se afectó el nivel de expresión de la proteína. Se comprobó también que el
polimorfismo IVS7nt G>A en el HNF-1 alfa es co-segregado con el fenotipo de
diabetes mellitus en 80% de los pacientes y que cuando existe
esa sucesión, hay algún grado de resistencia a insulina, tal como se había
comunicado para G319S, detectado entre los oji-cree en 40% de los sujetos
estudiados, lo que demuestra que la diabetes mellitus tipo 2
de presentación familiar temprana está asociada, aunque no se puede decir que
haya una relación de causa-efecto, con la expresión de polimorfismos o de
mutaciones del factor HNF-1 alfa.
En la actualidad,
nuestros estudios están orientados a determinar cómo se comportan estas
alteraciones genéticas. Se han observado familias en las que algunos de sus
miembros afectados no tienen el polimorfismo o no tienen la mutación, pero hay
miembros sanos que sí tienen el polimorfismo y lo segregan con las alteraciones
en el HNF-1 alfa; así, no queda claro si estos factores son determinantes o son
sólo acompañantes clínicos de alguna otra alteración. El hecho es que la diabetes
monogénica, en el individuo menor de 18 años de edad, representa alrededor de
5% de los casos de diabetes insulinodependiente y 12% de los casos de diabetes
no insulinodependiente; y en la población adulta, 12% de los individuos que se
comportan como diabéticos tipo 2 son, en realidad, portadores de diabetes
monogénica.
