Lectura: Genes y el desarrollo temprano de DM 2

Genes MODY y diabetes tipo 2 de desarrollo temprano

Como está aumentando la incidencia de diabetes 2 en población joven, es importante saber si los genes MODY contribuyen al desarrollo temprano de diabetes tipo 2. Para responder a esta interrogante se estudió a 23 familias de diabéticos de inicio en edades muy tempranas, con 3 o más individuos afectados, además de 18 familias con diabetes tipo 2 y obesidad en 58% de los casos. Se analizaron los genes conocidos, HNF-1a, HNF-4a, IPF-1, HNF-1b y NEUROD-1 y se hizo un análisis de exones y regiones de unión exón-intrón. Lo que se observó con mayor frecuencia fue una heterocigosis en el HNF-1a exón 6 (P379H) que codifica para el dominio de transactivación de la proteína, y un polimorfismo HNF-1a (P394P, IVS6nt+27C), HNF-4a (A58A), IPF-1 (L54L) en un alto porcentaje de los pacientes que hicieron diabetes tipo 2. En la gran mayoría de ellos se presentó el cuadro en la etapa puberal inicial, con rango entre 12 y 38 años. Siempre tuvieron cetoacidosis diabética en el momento del diagnóstico: así debutaron y a los 12 años de evolución no tenían complicaciones microvasculares, ya que no es la misma población de diabetes MODY, sino una población de familias que iniciaban diabetes tipo 2 en forma precoz.

Para probar lo anterior, se transfectó el gen mutado HNF-1a (P379H) a células de cultivo (HeLa y RINm5f) y se demostró que así disminuía la actividad de transactivación del promotor de insulina en 25,9 y 35,7% respectivamente; además, se observó que no se afectó el nivel de expresión de la proteína. Se comprobó también que el polimorfismo IVS7nt G>A en el HNF-1 alfa es co-segregado con el fenotipo de diabetes mellitus en 80% de los pacientes y que cuando existe esa sucesión, hay algún grado de resistencia a insulina, tal como se había comunicado para G319S, detectado entre los oji-cree en 40% de los sujetos estudiados, lo que demuestra que la diabetes mellitus tipo 2 de presentación familiar temprana está asociada, aunque no se puede decir que haya una relación de causa-efecto, con la expresión de polimorfismos o de mutaciones del factor HNF-1 alfa.

En la actualidad, nuestros estudios están orientados a determinar cómo se comportan estas alteraciones genéticas. Se han observado familias en las que algunos de sus miembros afectados no tienen el polimorfismo o no tienen la mutación, pero hay miembros sanos que sí tienen el polimorfismo y lo segregan con las alteraciones en el HNF-1 alfa; así, no queda claro si estos factores son determinantes o son sólo acompañantes clínicos de alguna otra alteración. El hecho es que la diabetes monogénica, en el individuo menor de 18 años de edad, representa alrededor de 5% de los casos de diabetes insulinodependiente y 12% de los casos de diabetes no insulinodependiente; y en la población adulta, 12% de los individuos que se comportan como diabéticos tipo 2 son, en realidad, portadores de diabetes monogénica.